劉興旺博士——趣話孕吐系列（一）

劉興旺博士——趣話孕吐系列（一）——廣州同祥堂藥業(yè)有限公司

2025-03-19 15:19:23廣州同祥堂藥業(yè)有限公司

危難之時(shí)顯身手---身手在較真！

"有心栽花花不開，無意插柳柳成蔭。"

同樣都是化學(xué)藥物的“花-柳”轉(zhuǎn)換據(jù)本：從西的那非到偉哥的華麗轉(zhuǎn)身一舉成就了男性陽剛的挺舉尊嚴(yán)； 而由沙利度胺到反應(yīng)停的生澀轉(zhuǎn)換卻釀成了抑制孕吐反應(yīng)的海豹兒災(zāi)難。

事件背景

上世紀(jì)30-60年代是抗生素研發(fā)的黃金時(shí)代。沙利度胺原是1953年瑞士的Ciba藥廠為開發(fā)抗生素而首次合成，因?qū)嶒?yàn)證明抗菌效果不佳，便放棄了。此后德國格林南蘇制藥廠接棒研究，發(fā)現(xiàn)沙利度胺對人體具有鎮(zhèn)靜催眠作用，并且可以顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng)，服用后孕吐癥狀明顯改善，于是沙利度胺就有了反應(yīng)停這個(gè)聽起來讓人舒心的名字，也有了“孕婦的理想選擇”這句誘人的廣告語。

由于抑制妊娠反應(yīng)對處于孕吐煎熬折騰的孕婦來說絕對是一大福音。于是反應(yīng)停自1957年10月1日率先在德國上市，短短2年內(nèi)，不但僅在德國就有100萬人服用它，而且在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。

災(zāi)難降臨

可是，從1959年開始，德國各地陸續(xù)出生手腳異常的畸形嬰兒，這種嬰兒手腳比正常人短，甚至根本沒有手腳。

截至1963年在世界各地，如西德、美國、荷蘭和日本等國，由于服用該藥物而誕生了12000多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒。后來，經(jīng)過調(diào)查確認(rèn)：“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)停”--孕婦懷孕時(shí)末次月經(jīng)后第34到50天是反應(yīng)停作用的敏感期：

在末次月經(jīng)后第35到37天內(nèi)服用反應(yīng)停，會(huì)導(dǎo)致胎兒耳朵畸形和聽力缺失；
在末次月經(jīng)后第39到41天內(nèi)服用反應(yīng)停，會(huì)導(dǎo)致胎兒上肢缺失；
在末次月經(jīng)后第43到44天內(nèi)服用反應(yīng)停，會(huì)導(dǎo)致胎兒雙手呈海豹樣3指畸形；
在末次月經(jīng)后第46到48天內(nèi)服用反應(yīng)停，會(huì)導(dǎo)致胎兒拇指畸形。

在此時(shí)間段以外服用反應(yīng)停，一般不會(huì)導(dǎo)致胎兒的出生缺陷。

美國的"幸免"

然而，在這場全球性的悲劇事件中美國卻幸免于難，這要?dú)w功于一位名叫弗朗西斯·凱爾西（Frances Kelsey）的女英雄。

1960年，當(dāng)時(shí)剛到FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）任職的弗蘭西斯·凱爾西負(fù)責(zé)審批該項(xiàng)申請。

她注意到，“反應(yīng)?！睂θ擞蟹浅：玫拇呙咦饔?，但是在動(dòng)物試驗(yàn)中，催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動(dòng)物對這種藥物有不同的藥理反應(yīng)呢？有關(guān)該藥的安全性評估幾乎都來自動(dòng)物試驗(yàn)，是不是靠不住呢？

盡管之前“反應(yīng)?！币呀?jīng)在加拿大以及歐洲、非洲超過20個(gè)國家上市，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膭P爾西卻發(fā)現(xiàn)申請文件中沒有任何報(bào)告顯示該藥物是否會(huì)對胎兒造成影響。作為一種孕婦用藥，這是極其不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男袨椋虼藙P爾西果斷拒絕了其在美國上市的申請，后來她因此獲得了約翰·肯尼迪總統(tǒng)授予的杰出服務(wù)獎(jiǎng)。因此，美國除個(gè)人行為從國外帶入并服用造成數(shù)例畸胎外，基本沒有發(fā)生這樣病例。

根源探索

反應(yīng)停事件悲劇的根源是藥物“手性”，“手性”是自然界的基本屬性，通俗來說，如果一個(gè)物體不能與其鏡像重合，該物體就具有手性，正如我們的雙手一樣。

對“反應(yīng)停”的毒理學(xué)研究顯示，沙利度胺對靈長類動(dòng)物有很強(qiáng)的致畸性，根本原因正是由于沙利度胺存在R/S構(gòu)型的兩種手性異構(gòu)體，其中(R)-沙利度胺具有良好的鎮(zhèn)靜作用，可有效緩解早期妊娠反應(yīng)；(S)-沙利度胺卻具有強(qiáng)烈的致畸作用。